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«von Stefanie Maria Franziska Seiler Inaugural-Dissertation zur Erlangung der tiermedizinischen Doktorwürde der Tierärztlichen Fakultät der ...»

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2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-Glucose Positronen-EmissionsTomographie/Computertomographie

Nuklearmedizinische Bildgebungsmethode zur Darstellung des

Primärtumors, zum Staging und zur Therapiekontrolle von

malignen Tumoren bei kaninen Patienten

von Stefanie Maria Franziska Seiler

Inaugural-Dissertation zur Erlangung der tiermedizinischen Doktorwürde der

Tierärztlichen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität

München

2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-Glucose Positronen-EmissionsTomographie/Computertomographie Nuklearmedizinische Bildgebungsmethode zur Darstellung des Primärtumors, zum Staging und zur Therapiekontrolle von malignen Tumoren bei kaninen Patienten von Stefanie Maria Franziska Seiler aus München München 2016 Aus dem Zentrum für Klinische Tiermedizin der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München Lehrstuhl für Innere Medizin der kleinen Haustiere und Heimtiere Arbeit angefertigt unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Johannes Hirschberger Gedruckt mit der Genehmigung der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München Dekan: Univ.-Prof. Dr. Prof. Dr. Joachim Braun Berichterstatter: Univ.-Prof. Dr. Johannes Hirschberger Korreferent: Univ.-Prof. Dr. Hartmut Gerhards Tag der Promotion: 06. Februar 2016 Meiner Familie und meiner lieben Isis Inhaltsverzeichnis V

INHALTSVERZEICHNIS

I. EINLEITUNG

II. LITERATURÜBERSICHT

2.1. Grundlagen und Prinzipien der molekularen Bildgebung

2.1.1. Radioaktivität

Der α-Zerfall

2.1.1.1.

Der β¯-Zerfall

2.1.1.2.

Der β+-Zerfall

2.1.1.3.

2.1.2. Technische Grundlagen der PET

2.1.3. Die Entwicklungsgeschichte der PET zur PET/CT

2.1.4. Tracer in der Nuklearmedizin

[18F]Fluordeoxyglucose

2.1.4.1.

2.1.4.2. Weitere Tracer

2.1.5. Bildanalyse und Auswertungsmethode

2.2. Anwendungsgebiete der PET und PET/CT

2.2.1. Anwendungsgebiete der PET und PET/CT in der Veterinärmedizin........11 2.2.1.1. Bei Heimtieren

2.2.1.2. Bei Hunden und Katzen

2.2.1.3. Bei anderen Tierarten

2.3. Bedeutung der komparativen Medizin

III. PUBLIKATION

IV. DISKUSSION

4.1. Material und Methoden

4.1.1. Patientenpopulation

4.1.2. Voruntersuchung

4.1.3. Durchführung

[18F]FDG Injektion

4.1.3.1.

4.1.3.2. Anästhesie

4.1.3.3. Katheterisierung

4.1.3.4. Probenentnahme

4.1.3.5. Auswertung

4.2. Ergebnisse

Inhaltsverzeichnis VI 4.2.1. Histiozytäres Sarkom

4.2.2. Mammatumor

4.2.3. Lymphom

4.2.4. Primärer Lungentumor

4.2.5. Sertolizelltumor

4.2.6. GIST

4.3. Schlussfolgerung

V. ZUSAMMENFASSUNG

VI. SUMMARY

VII. LITERATURVERZEICHNIS

VIII. ANHANG

IX. DANKSAGUNG

Abkürzungsverzeichnis VII

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

–  –  –

I. EINLEITUNG

Die Kleintieronkologie gewinnt in der Tiermedizin zunehmend an Bedeutung, was unter anderem daran liegt, dass die Prävalenz bei Tumorerkrankungen in den vergangenen Jahrzehnten deutlich zugenommen hat. Maligne Tumoren zählen mittlerweile zu den häufigsten Todesursachen bei domestizierten Hunden und Katzen mit einem Anteil von ca. 27% (BRONSON, 1982; BONNETT et al., 2005;

ADAMS et al., 2010; WITHROW et al., 2013).

Diese Zahlen verdeutlichen, wie wichtig es ist, sowohl Diagnostik als auch Therapieoptionen bei Tumorerkrankungen nicht nur in der Humanmedizin, sondern auch in der Veterinärmedizin stetig zu optimieren.

Ein bei vielen onkologischen Erkrankungen sehr genaues diagnostisches Verfahren ist die Positronenemissionstomographie (PET). Diese wird heutzutage in der Humanmedizin fast nur noch als Kombination mit der Computertomographie (CT) in Form der PET/CT durchgeführt. Die PET/CT ist in der Humanmedizin ein weltweit verbreitetes nuklearmedizinisches Bildgebungsverfahren und verwendet radioaktiv markierte Substanzen (sogenannte „Tracer“), die es erlauben biologische und physiologische Prozesse nichtinvasiv bildgebend darzustellen, wie beispielsweise den Zuckerstoffwechsel von Tumoren. Sie wird in verschiedenen Bereichen der Medizin eingesetzt, insbesondere aber hat sie sich in der Onkologie durchgesetzt. Hier wird sie routinemäßig als nicht-invasive Methode zur Diagnostik, zum Staging und zur Therapiekontrolle vieler Tumorerkrankungen eingesetzt (WEBER et al., 1999; BEYER et al., 2000; CHARRON et al., 2000;

BOMANJI et al., 2001; FLECHTER et al., 2008).

Auch in der Veterinärmedizin gewinnt die PET-Diagnostik zunehmend an Bedeutung. Es existieren bereits einige Studien, die die Effektivität der PET/CT bei verschiedenen Tierarten beschreiben (LEBLANC et al., 2009; HANSEN et al., 2011; LEBLANC and PEREMANS, 2014). Eine Etablierung dieser Methode im klinischen Alltag hat sich allerdings aufgrund des hohen Kosten- und Materialaufkommens sowie mangelnder Nachfrage noch nicht durchsetzen können (LEBLANC and PEREMANS, 2014).

Ziel dieser Arbeit war es, den Nutzen einer PET/CT bei kaninen Patienten und unterschiedlichen Tumoren sowie deren Einfluss auf die Prognose und weitere I. Einleitung 2 Therapieplanung darzustellen. Ein weiterer Aspekt dieser Studie war es, die Möglichkeit der Verwendung des Hundes als Tier-Modell zu untersuchen und damit für nachfolgende Studien im Bereich der komparativen Onkologie weiter zu etablieren (VAIL et al., 2000; HANSEN et al., 2004; KHANNA et al., 2006).





II. Literaturübersicht 3

II. LITERATURÜBERSICHT

2.1. Grundlagen und Prinzipien der molekularen Bildgebung Georg Karl von Hevesy bezeichnet man als den Vater der molekularen Bildgebung.

Im Jahre 1923 entwickelte er den ersten radioaktiv markierten Tracer und legte damit den Grundstein der molekularen Bildgebung, auf der die Nuklearmedizin basiert (HEVESY, 1923). Diese beruht auf der nicht invasiven Darstellung radioaktiv markierter Substanzen, die nach dem Einbringen in den Organismus an physiologischen Stoffwechselprozessen teilnehmen. Die Verteilung der eingebrachten Substanz kann aufgrund des radioaktiven Zerfalls und der dadurch austretenden Gammastrahlung bestimmt werden. Somit können biologische Prozesse in vivo auf molekularer und zellulärer Ebene dargestellt, charakterisiert und beurteilt werden (VALK, 2003; KUWERT et al., 2008; MOHNIKE et al., 2011; SCHICHA and SCHOBER, 2013).

2.1.1. Radioaktivität Ein Atom besteht aus einer Atomhülle und einem Atomkern. Die Hülle enthält negativ geladene Elektronen, wohingegen der Atomkern Nukleonen enthält, einerseits positiv geladene Protonen sowie neutrale Neutronen. Ein stabiles und damit elektrisch neutrales Atom enthält eine gleiche Anzahl an Elektronen in der Hülle und Protonen im Kern. Ein Atom bzw. sein Kern verhält sich instabil und damit radioaktiv, sobald er eine ungleiche Anzahl, zumindest bei größeren Abweichungen, an Neutronen und Protonen enthält.

Ein derartig instabiles Atom wird als Radionuklid oder auch radioaktives Nuklid bezeichnet. Der instabile Kern ist bestrebt, einen stabileren Zustand zu erreichen und zerfällt dabei auf drei verschiedene Arten. Dabei wird entweder kinetische Energie in Form von geladenen Teilchen (Alpha- und Betastrahlung) oder elektromagnetische Strahlungsenergie (Gammastrahlung) freigesetzt.

Da zum Zeitpunkt der Entdeckung noch nicht bekannt war, um welche Vorgänge es sich dabei handelt, wurden die drei Strahlenarten in der Reihenfolge zunehmenden Durchdringungsvermögens mit den ersten drei Buchstaben des griechischen Alphabets benannt. Demnach haben Gammastrahlen die höchste II. Literaturübersicht 4 Eindringtiefe. Bei allen drei Strahlenarten handelt es sich um ionisierende Strahlung. Ihnen allen gemein ist es, ein Elektron aus seiner Atomhülle zu schlagen und damit das Atom zu ionisieren, wodurch die chemische Eigenschaft eines Atoms oder Moleküls verändert werden kann (VALK, 2003; KUWERT et al., 2008;

MOHNIKE et al., 2011; SCHICHA and SCHOBER, 2013).

2.1.1.1.Der α-Zerfall Beim α-Zerfall werden vom Atomkern zwei Protonen und zwei Neutronen emittiert, was ebenso als zweifach ionisiertes Helium-Atom bezeichnet wird. Die dabei entstehende Energie wird als Alphastrahlung oder auch Ionenstrahlung bezeichnet und kann von zwei bis zehn MeV reichen.

Chemische Elemente, die Alphastrahler emittieren, sind Uran (Primärenergieträger in Kernkraftwerken und Kernwaffen) und Thorium, sowie deren natürliche Zerfallsprodukte Radium und Radon.

Aufgrund seiner geringen Eindringtiefe in Masse, spielt der α-Zerfall und die dabei entstehende Alphastrahlung in der Diagnostik, und damit in dieser Arbeit, nur eine untergeordnete Bedeutung (VALK, 2003; KUWERT et al., 2008; MOHNIKE et al., 2011; SCHICHA and SCHOBER, 2013).

2.1.1.2.Der β¯-Zerfall Enthält ein Atomkern einen Neutronenüberschuss, wandelt sich das Neutron in ein Proton, ein Elektron und ein Antineutrino um. Neutrinos sind elektrisch neutrale Elementarteilchen mit sehr geringer Masse und werden aufgrund ihrer neutralen Ladung nicht weiter berücksichtigt. Das negativ geladene Elektron verlässt den Kern und damit Energie in Form von Betastrahlung (VALK, 2003; KUWERT et al., 2008; MOHNIKE et al., 2011; SCHICHA and SCHOBER, 2013).

In der Humanmedizin ist heutzutage das am häufigsten angewandte Nuklid mit einem β¯-Zerfall das I-131, welches in der Radionuklidtherapie verwendet wird, insbesondere als Radiojodtherapie bei der Behandlung von gut- und bösartigen Schilddrüsenerkrankungen (O`NEILL, 2010; PASCHKE, 2015).

II. Literaturübersicht 5 2.1.1.3.Der β+-Zerfall Bei dieser dritten Art des radioaktiven Zerfalls liegt, anders als beim β¯-Zerfall, im Atomkern ein Protonenüberschuss vor und es wird ein Proton in ein Neutron, Positron und Neutrino umgewandelt. Da hingegen spielen die Positronen nun bei der PET die entscheidende Rolle. Sie werden in die Umgebung entsendet und sobald sie auf ein Elektron stoßen, vereinigen sie sich zu einem sogenannten Positronium. Aufgrund der entgegengesetzten Ladung von Positron und Elektron, können beide Teilchen nebeneinander nicht bestehen. Es kommt zur sog.

Vernichtungs- oder auch Annihilationsstrahlung, wobei zwei Gammaquanten mit einer Energie von jeweils 511 keV in einem Winkel von 180° zueinander emittiert werden. Positron und Elektron werden bei diesem Vorgang vernichtet. Diesen Prozess bezeichnet man als Annihilation. Die erzeugten Gammaquanten bilden die Gammastrahlung. Ihre Energie wird mithilfe von speziellen Detektoren in der PET registriert und stellen somit die Grundlage der Bilderzeugung dar (VALK, 2003;

TOWNSEND, 2004; BYBEL et al., 2006; KUWERT et al., 2008; SCHICHA and SCHOBER, 2013).

2.1.2. Technische Grundlagen der PET Wie bereits in Punkt 2.1.1.3. erwähnt, wird die durch den radioaktiven Zerfall erzeugte Energie in Form von Gammastrahlung mithilfe spezieller Detektoren in der PET wahrgenommen und aufgefangen. Dabei werden spezielle Szintillationsdetektoren verwendet, indem die Energie der auftreffenden Gammaquanten detektiert und in Form von Elektronen in einen elektrischen Impuls umgewandelt wird. Diese speziellen Szintillationsdetektoren enthalten anorganische, optisch klare Kristalle, am häufigsten wird das Lutetiumoxyorthosilicat (LSO) als Material verwendet. Sie sind ringförmig in der PET angeordnet und bewegen sich nicht. Somit können sie die koinzidenten Gammaquanten, die gegenläufig zueinander emittiert werden, registrieren.

Im Idealfall werden dabei nur die wahrhaft stattgefundenen Annihilationen, die „echten“ Koinzidenzen, auf der sog. „line of response (LOR)“ gezählt. Diese Linie befindet sich direkt zwischen den beiden Detektoren, in deren Mitte die Annihilation stattgefunden hat und zwei Gammaquanten unter 180° Grad zueinander entsendet hat. Streustrahlung oder auch Zufallsereignisse, sog. “falsche“ II. Literaturübersicht 6 Koinzidenzen führen allerdings immer wieder zu Abweichungen der Zählereignisse und erschweren damit die Ortszuteilung bei der Auswertung. (TOWNSEND, 2004;

KAPOOR et al., 2004; SCHICHA and SCHOBER, 2013).



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