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«DISSERTATION Identifizierung von Risikofaktoren für schlaganfallassoziierte Infektionen anhand der PANTHERIS-Studie zur Erlangung des akademischen ...»

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Aus der Klinik für Neurologie

der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Identifizierung von Risikofaktoren für schlaganfallassoziierte Infektionen

anhand der PANTHERIS-Studie

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät

Charité – Universitätsmedizin Berlin

von

Jos Göhler

aus Dresden

Gutachter: 1. Prof. Dr. med. A. Meisel

2. Prof. Dr. med. C. Kessler

3. Priv-Doz. Dr. med. U. Walter Datum der Promotion: 18. September 2009 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung und Problemstellung

1.1 Schlaganfallforschung

1.2 Risikofaktoren für Schlaganfall

1.3 Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls

1.4 Komplikationen nach Schlaganfall

1.5 Infektionen nach Schlaganfall

1.6 Therapie des akuten Schlaganfalls

1.7 Problemstellung

2 Methodik

2.1 Die PANTHERIS-Studie

2.2 Studiendesign

2.3 Studienpopulation

2.4 Studienparameter

2.4.1 National Institute of Health Stroke Scale

2.4.2 Barthel Index

2.4.3 Seite des Infarktes

2.4.4 Ätiologie des ischämischen Insults

2.4.5 Risikofaktoren

2.4.6 Infektionen

2.4.7 Sondenernährung

2.4.8 Invasive maschinelle Beatmung

2.4.9 Harnwegskatheter

2.4.10 Grundüberwachung

2.4.11 HLA-DR-Expression

2.5 Datenerhebung

2.6 Datenanalyse

2.6.1 Auswertungsverfahren

2.6.2 Überlebensanalyse

2.6.3 Univariatanalyse

2.6.4 Multivariatanalyse

3 Resultate

3.1 Deskriptive Statistik

3.1.1 Grundcharakteristika

3.1.2 Aufnahmeparameter

3.1.3 Medizinische Interventionen

3.1.4 Infektion

3.2 Letalität und Morbidität

3.2.1 Kaplan-Meier-Analyse

3.2.2 Morbidität

3.3 HLA-DR-Expression auf Monozyten

3.4 Schließende Statistik

3.4.1 Univariatanalyse

3.4.2 Multivariatanalyse

4 Diskussion

4.1 Ergebnisse

4.2 Komplikationen nach Schlaganfall

4.3 Infektionen nach Schlaganfall

4.3.1 Immundepression

4.3.2 Dysphagie

4.3.3 Magensonde

4.3.4 Maschinelle Beatmung

4.4 Infektionsrisiko

4.5 Perspektiven für die Akuttherapie des Schlaganfalls

4.6 Limitationen

5 Zusammenfassung

6 Literatur

7 Veröffentlichung

Danksagung

Curriculum vitae

Selbständigkeitserklärung

Abkürzungsverzeichnis

CDC Centers for Disease Control and Prevention (USA) Ak Antikörper BI Barthel Index CI Konfidenzintervall COPD Chronic obstructive pulmonary disease (engl.), Chronische obstruktive Lungenerkrankung CRP C-reaktives Protein CT Computertomographie GCS Glasgow Coma Scale HHNS Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System HLA Humanes Leukozytenantigen HLA-DR Monozytenspezifisches HLA HWI Harnwegsinfekte ITT Intention-to-Treat KHK Koronare Herzkrankheit MCA Middle cerebral artery (engl.), Arteria cerebri media mRS Modifizierte Ranking Skala MRT Magnetresonanztomographie MWU-Test Mann-Whitney-U-Test NIHSS National Institute of Health Schlaganfall Skala OR Odds Ratio PAT Präventive Antibakterielle Therapie pAVK Periphere arterielle Verschlusskrankheit PP Per-Protokoll RF Risikofaktor RR Relatives Risiko SAI Schlaganfallassoziierte Infektionen SNS Sympathisches Nervensystem TIA Transitorische Ischämische Attacke RKI Robert-Koch-Institut

1 Einleitung und Problemstellung

Der Schlaganfall ist die zweit- bis dritthäufigste Todesursache in den Industrienationen mit einer Letalität von 25%. In Deutschland erleiden jährlich 200.000 Menschen einen Schlaganfall. Etwa 2 Millionen Deutsche leben mit dessen Folgen, viele von ihnen sind langzeitpflegebedürftig.

Dies stellt häufig eine hohe Belastung für die Angehörigen dar und ist von großer sozioökonomischer Bedeutung (Meisel A. et al. 2005). Der Schlaganfall ist definiert als eine plötzliche Durchblutungsstörung des Gehirns. Die Mehrzahl der Hirninfarkte (85%) resultiert aus einer Mangeldurchblutung hirnversorgender Gefäße aufgrund eines Verschlusses (Ischämie).

Vergleichsweise selten sind Blutungen durch einen Gefäßriss (15%).

Die ersten Kapitel sollen eine Einführung in die Problematik des ischämischen Schlaganfalls geben. Zunächst sollen die Ziele und Arbeitsbereiche der Schlaganfallforschung skizziert werden (Kapitel 1.1). Dann werden die für diese Arbeit wichtigen Forschungsbereiche näher beschrieben. Des Weiteren soll auf die Risikofaktoren für Schlaganfall eingegangen werden (1.2), auf die pathophysiologischen Erkenntnisse nach Eintritt der Ischämie (1.3) und die Komplikationen (1.4). Als Schwerpunkt dieser Arbeit sollen in Kapitel 1.5 Infektionen nach Schlaganfall näher betrachtet werden. Um den Wert der Arbeit zu verdeutlichen, werden in Kapitel 1.6 die Therapiestrategien des Schlaganfalls und deren Wirksamkeit erläutert.

Abschließend wird die Problemstellung formuliert (1.7).

1.1 Schlaganfallf orschung Die epidemiologische Forschung beschäftigt sich mit der Häufigkeit, den Risiko- und den protektiven Faktoren von Erkrankungen. Anhand der Prävalenz und Prognose von Krankheiten werden die sozioökonomischen Folgen beurteilt. Das Wissen über die Risikofaktoren ermöglicht Erkrankungen präventiv zu bekämpfen und die Bevölkerung entsprechend aufzuklären. Im Fall des Schlaganfalls ist es wichtig, diesen rechtzeitig als solchen zu erkennen und schnellstmöglich medizinische Hilfe aufzusuchen. Dies setzt voraus, dass die Bevölkerung ausreichend über den Schlaganfall und seine Symptome aufgeklärt ist. Eine frühzeitige Behandlung ist ausschlaggebend für den Einsatz einer thrombolytischen Therapie und die Prognose nach Schlaganfall („time is brain“).





Die experimentelle Forschung ist die bedeutendste wissenschaftliche Methode, um zuverlässige Kausalaussagen zu treffen. Das Erforschen der Pathophysiologie des Schlaganfalls ist wichtig, um neue Therapieansätze zu finden. Im Tierexperiment ist es möglich, Medikamente und Therapieansätze auf ihre Wirkung hin zu untersuchen. Neu erlangte Erkenntnisse können als Hypothesen formuliert in klinischen Studien überprüft werden. Beim Schlaganfall sind vor allem neuroprotektive, das heißt hirnschützende, sowie regenerative Strategien Mittelpunkt der experimentellen Forschung.

Die klinische Forschung hat das Ziel experimentell gewonnene Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen („from bench to bedside“), eine für die Krankheit optimale Basistherapie zu finden und Komplikationen nach Schlaganfall zu verhindern. Zusammengetragen in Richtlinien (Guidelines) ermöglicht sie eine nach dem derzeitigen Wissensstand optimale Therapie.

1.2 Risi kof a ktoren f ür Schlaganfall Risikofaktoren sind Bedingungen, die die Entstehung bestimmter Krankheiten fördern. Die Folgen von Risikofaktoren können durch den Odds Ratio (OR) verglichen werden. Dieser ergibt sich aus der Gegenüberstellung der Wahrscheinlichkeit für das Eintreten einer Erkrankung (Odds) von Patienten mit und ohne Risikofaktor.

Nicht-beeinflussbare Risikofaktoren: Ab dem 55. Lebensjahr verdoppelt sich die Inzidenz bei Schlaganfall alle 10 Jahre. Männer sind zu 24-30% häufiger betroffen als Frauen. Einige ethnische Gruppen, wie Afroamerikaner und Hispanier, besitzen eine erhöhte Schlaganfallinzidenz. Verwandte von Schlaganfallpatienten ersten Grades haben ein fast doppelt so hohes Risiko einen Schlaganfall zu erleiden (Sacco et al. 2006).

Beeinflussbare medizinische Faktoren: Patienten mit Bluthochdruck haben eine 3-5fach höhere Chance (OR) einen Schlaganfall zu erleiden, was den Hypertonus zu einem bedeutenden Risikofaktor machen. Patienten mit Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflimmern sind überdurchschnittlich vertreten (5-18 OR). Diabetes (1,5-3 OR) und Fettstoffwechselstörungen (1-2 OR) sind ebenfalls bedeutende Risikofaktor (Sacco et al. 2006).

Beeinflussbare psychosoziale Risikofaktoren sind Rauchen (1,5-2,5 OR), hoher Alkoholkonsum (1-3 OR) und mangelnde Bewegung (2,7 OR, Sacco et al. 2006).

1.3 Pathophysiologie des ischämi schen Schlaganf alls Der ischämische Schlaganfall ist in den meisten Fällen (75%) Folge eines plötzlichen Gefäßverschlusses (Embolie), verursacht durch ein Blutgerinnsel (Thrombus, Thrombembolie).

Das Herz kann Ursprung eines Abscheidungsthrombus sein, welcher durch Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflimmern, Herzklappendefekte oder nach einem Herzinfarkt entsteht. Thromben können sich auch in Arterien als Folge eines arteriosklerotischen Prozesses oder eines Aneurysmas bilden und anschließend lösen. Kommt es zu einem Verschluss kleiner Hirnarterien als Folge einer lokalen Thrombosierung oder Arteriolosklerose (Hyalinose), spricht man von mikroangiopathischen Ursachen (20%). Risikofaktoren für letzteres sind chronische Erkrankungen wie z.B. Diabetes mellitus, Hypertonie, Vaskulitiden, Kollagenosen oder Gerinnungsstörungen. Führt eine Arteriosklerose von hirnversorgenden Gefäßen, wie z.B. der A.

carotis interna und A. vertebralis, zu einer Lumeneinengung von mehr als 90%, kann es zu einem akuten Blutdruckabfall in den Hirnarterien kommen. Man spricht dann von einem Nichtobstruktionsinfarkt, welcher durch eine Ischämie der kleinen, hämodynamisch sehr empfindlichen Gefäße charakterisiert ist (Grenzzoneninfarkt, 5%, Meisel A. et al. 2005).

Die Unterteilung der Infarktgebiete orientiert sich an den großen Hirnarterien und ihren Versorgungsgebieten, die häufig mit charakteristischen Symptomen einhergehen. Unterschieden werden Infarkte im Stromgebiet der A. cerebri anterior (8%), media (60%) und posterior (9%), außerdem der A. choroidea anterior (8%), der Kleinhirnarterien (Aa. cerebelli, 7%) und Infarkte im Stromgebiet der A. vertebralis und basilaris (10%, Meisel A. et al. 2005).

Bei einem Schlaganfall unterscheidet man zwischen einem Infarktkern und eine ihn umgebende Penumbra (lat. „Halbschatten“). Der Infarktkern ist durch einen vollkommenen Perfusionsverlust und daraus resultierend einer Gewebs- und Zellnekrose gekennzeichnet. Die Durchblutung des angrenzenden Gewebes wird über Kollateralgefäße in verminderter Form aufrechterhalten. Nach dem Infarkt kommt es zu einer sukzessiven Vergrößerung der Läsion. Die Penumbra kann bis zu 50% des endgültigen Infarktgebietes bilden (Meisel A. et al. 2005).

Das Gehirn besitzt einen hohen Bedarf an Sauerstoff und Glukose. Im Infarktkern reichen die Sauerstoffreserven nach Perfusionsstopp nur für einige Sekunden. Danach müssen die Zellen ihren Energiebedarf über anaerobe Glykolyse decken. Der massive Blutmangel führt zu einer Minderversorgung der Zellen mit Glukose und gleichzeitig zu einer Anreicherung toxischer Abbauprodukte. Die daraus resultierende mangelnde zelluläre Energieversorgung führt zu einem Zusammenbruch des Ionengradienten und des Membranpotentials. Es kommt zur Depolarisation der Zellmembran. Dies führt zu einer Aktivierung spannungsabhängiger Kalziumkanäle. Es folgt eine Ausschüttung von Glutamat und anderen exzitatorisch wirksamen Aminosäuren in den Extrazellularraum. Durch den Zusammenbruch funktioneller Prozesse können diese nicht rückresorbiert werden. Besonders Glutamat reichert sich an, wodurch es zu einem rezeptorvermittelten Einstrom von Kalzium-, Natrium- und Chloridionen in die Nervenzelle kommt. Im Gegenzug gelangen Kaliumionen in den extrazellulären Raum, wo sie zusammen mit Glutamat zu einer Depolarisation des umgebenen Gewebes führen (peri-infarct-depolarisation).

Die intrazelluläre Anreicherung von Ionen führt zu einem sekundären Wassereinstrom und Zellödem, welches in kürzester Zeit zur osmotischen Zelllyse und anschließender Gewebs- und Zellnekrose führt. Diese Art des Zellsterbens ist vorwiegend im Infarktkern zu finden (Meisel A.

et al. 2005).



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