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«Dissertation Zytoreduktive Therapie und hypertherme intraperitoneale Chemotherapie mit Mitomycin C oder Gemcitabin als Therapieansatz der ...»

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Aus der Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie der

Medizinischen Fakultät Charité- Universitätsmedizin Berlin

Dissertation

Zytoreduktive Therapie und hypertherme intraperitoneale

Chemotherapie mit Mitomycin C oder Gemcitabin als

Therapieansatz der Peritonealkarzinose durch ein Kolonkarzinom

im Rattenmodell

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät

Charité- Universitätsmedizin Berlin

von

Anna Makareinis aus Berlin Gutachter: 1. : Priv.-Doz. Dr. med. J. Hartmann 2. : Priv.-Doz. Dr. med. C. Braumann 3. : Priv.-Doz. Dr. med. J. W. Mall Datum der Promotion: 30.11.2012 Abkürzungsverzeichnis Anna Makareinis Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung AJCC American Joint Commitee on Cancer AUC Area under the concentration-time curve °C Grad Celsius Ca2+ Calcium CEA Carcinoembryonales Antigen cm Zentimeter CO2 Kohlenstoffdioxid CPT-11 Irinotecan CT Komputertomographie DIMATE Dimethylthioampal DNA Desoxyribonukleinsäure EDTA Ethylenamidessigsäure ePCI experimentelle Peritoneal-Cancer-Index FBS Fetales Bovines Serum 5- FU Fünf- Fluorouracil GEW Gewicht HIPEC Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie HSP 70 Hitzeschockprotein 70 kg Kilogramm m² Quadratmeter mg Milligramm ml Milliliter I Abkürzungsverzeichnis Anna Makareinis Mg2+ Magnesium NaCl Natriumchlorid PBS Phosphat gepufferte Salzlösung PCI Peritoneal-Carcinose-Index p.o. postoperativ RIT Radioimmuntherapie s. siehe II Abbildungsverzeichnis Anna Makareinis Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Strukturformel Mitomycin C [41]

Abbildung 2: Mechanismus der enzymatischen Aktivierung von Mitomycin C [40]..... 5 Abbildung 3: Strukturformel Gemcitabin [45]

Abbildung 4: Peritoneal-Carcinose-Index nach Sugarbaker [79]

Abbildung 5: Zeitschema der Versuchsreihe

Abbildung 6: Dokument ePCI Score und Tumorknotenanzahl

Abbildung 7: Versuchsaufbau intraperitoneale hypertherme Chemotherapie........... 23 Abbildung 8: Temperaturmessung

Abbildung 10: hohe Ausprägung des Tumorwachstums

Abbildung 11: geringe Ausprägung des Tumorwachstums

Abbildung 12: Gewicht der Kontrollgruppe im zeitlichen Verlauf

Abbildung 13: Gewicht der Debulking Gruppe im zeitlichen Verlauf

Abbildung 14: Gewicht der Mitomycin C Gruppe im Zeitlichen Verlauf

Abbildung 15: Gewicht der Gemcitabin Gruppe im zeitlichen Verlauf

Abbildung 16: Der ePCI Score zum Zeitpunkt der Obduktion

Abbildung 17: Die Tumorknotenanzahl zum Zeitpunkt der Obduktion

Abbildung 18: Die Tumormasse zum Zeitpunkt der Obduktion

Abbildung 19: Aszites in der Kontrollgruppe

Abbildung 20: Aszites in der Debulking Gruppe

Abbildung 21: Aszites in der Mitomycin C Gruppe

Abbildung 22: Aszites in der Gemcitabin Gruppe

–  –  –

Tabellenverzeichnis Tabelle 1: AUC-Ratio von peritonealer Medikamentenkonzetration gegenüber systemischer [20]

Tabelle 2: Letalität innerhalb der Gruppen

Tabelle 3: Maschinentemperaturen der Gruppen 3 und 4 als Median (Minimum – Maximum)

Tabelle 4: Abdominaltemperatur der Gruppen 3 und 4 als Median (MinimumMaximum)

Tabelle 5: Rektale Temperatur der Gruppen 3 und 4 als Median (Minimum-Maximum)

Tabelle 6: Ergebnisse von ePCI, Tumorknotenanzahl, Tumormasse für jede Versuchsgruppe als Median (Minimum- Maximum)

Tabelle 7: Vorkommen von Aszites innerhalb jeder Versuchsgruppe

–  –  –

Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung

2. Zielstellung

3. Material und Methoden

3. 1 Tierhaltung und Pflege

3. 2 Zellkultivierung von Tumorzellen CB 2974

3. 3 Das Studiendesign

3. 3. 1 Die Zellinjektion

3. 3. 2 Die multimodale Therapie

3. 3. 2. 1 Die Quantifizierung des Tumorwachstums

3. 3. 2. 2 Die zytoreduktive Therapie

3. 3. 2. 3 Die intraperitoneale hypertherme Chemotherapie mit Mitomycin C 21 3. 3. 2. 4 Die intraperitoneale hypertherme Chemotherapie mit Gemcitabin.. 22 3. 3. 2. 5 Die Obduktion der Tiere zur Auswertung der multimodalen Therapie

3. 4 Die Dokumentation und Verarbeitung der Daten

4. Ergebnisse

4.1 Letalität

–  –  –

4.2.1 Maschinentemperatur

4.2.2 Abdominelle Temperatur

4.2.3 Rektale Temperatur

4.2.4 Gewichtsverlauf

4.3 Auswertung der Tumorlast

4.3.1 Der experimentelle Peritonealkarzinose Index

4.3.2 Die Tumorknotenanzahl

4.3.3 Die Tumormasse

4.4 Aszites

5. Diskussion

6. Zusammenfassung und Ausblick

7. Literaturverzeichnis

Danksagung

Erklärung

–  –  –

1. Einleitung Jedes Jahr erkranken allein in Deutschland etwa 20.000 Menschen neu an einer Peritonealkarzinose [1]. Als häufigster Entstehungsgrund eines Malignoms im Bereich des Bauchfells ist die Metastasierung eines gastrointestinalen Tumors, sowie eines Pankreas- oder Ovarialkarzinoms anzusehen. Seltener tritt eine primäre Peritonealkarzinose im Sinne eines Pseudomyxoms, Sarkoms oder Mesothelioms auf. Das Fortschreiten einer bestehenden Peritonealkarzinose führt meist zu mechanischem Darmverschluss durch den Tumor und zu symptomatischem malignen Aszites. Häufig bedeuten diese Komplikationen für den Patienten den rapiden Verlust von Lebensqualität durch Schmerzen und raschen körperlichen Verfall, auch bei isoliertem Bestehen einer Peritonealkarzinose ohne weitere systemische Ausbreitung in etwa Leber, Lunge oder Knochen.





Aufgrund der großen Oberfläche des Peritoneums ist eine rasche Progredienz des Tumors möglich, weshalb die Prognose als infaust anzusehen war. In den drei größten prospektiven Studien dazu konnten mittlere Überlebenszeiten bei palliativer Begleitung von 5.2, 6 und 7 Monaten beobachtet werden [2-4].

Das Peritoneum ist eine seröse Haut, die den Peritonealraum auskleidet. Es hat eine Gesamtausdehnung von etwa 1,6- 2m² und unterteilt sich in ein viszerales und ein parietales Blatt. Das viszerale Blatt überzieht die intraperitoneal gelegenen Organe des Bauchraumes, während das parietale die Bauchwand von innen auskleidet.

Beide Blätter stehen über die Mesenterien miteinander in Verbindung. Histologisch betrachtet besteht das Peritoneum aus einem einschichtigen Mesothel mit einer Dicke von 2,5- 3 чm, das einer Basalmembran aufsitzt. In seiner Funktion als seröses Organ sezerniert und reabsorbiert das Peritoneum die Peritonealflüssigkeit, die die Reibung an seiner Oberfläche herabsetzt, um die Bewegung der intraperitoneal gelegenen Organe gegeneinander zu erleichtern. Das Bauchfell wirkt wie eine semipermeable Membran, die einen bidirektionalen Austausch von Flüssigkeit, kleinmolekularen Substanzen und einigen Makromolekülen zwischen der Bauchhöhle und dem Plasma erlaubt.

Nach der Metastasierung in die Leber ist das Bauchfell der zweithäufigste Ort der Streuung eines kolorektalen Karzinoms. So sind 10-20% der Patienten mit kolorektalem Karzinom zum Zeitpunkt der Diagnose des Primärtumors bereits von

1. Einleitung Anna Makareinis einer Ausbreitung auf das Peritoneum betroffen [5, 6]. Zusätzlich ist in 10-35% der Fälle nach Resektion eines primären kolorektalen Karzinoms das Peritoneum der Ort eines erneuten Tumorwachstums [7, 8].

Da das Vorhandensein einer Peritonealkarzinose bei primärem Kolonkarzinom als Schritt zwischen lokalem Tumor und systemischer Ausbreitung gesehen werden kann [9, 10], und einen wichtigen prognostischen Faktor darstellt, hat der American Joint Commitee on Cancer (AJCC) 2000, auf Grundlage der prospektiven Studie von Shepherd et al. [11], empfohlen, die T4- Kategorie bei Beteiligung des viszeralen Peritoneums in T4b zu modifizieren [12].

Während als Hauptwege der Metastasierung gastrointestinaler Tumoren der hämatogene über die Pfortader in die Leber oder lymphogene über die abführenden Lymphbahnen gelten, erfolgt die peritoneale Besiedlung entweder als Resultat einer Serosainvasion [13], durch deren spontane oder iatrogene Perforation oder durch frei in der Bauchhöhle vorkommende Tumorzellen, wie sie schon in frühen Stadien vorkommen [14]. So wurden im Rahmen von Peritonealspülungen in 10-25 % der Fälle ohne vorherige Manipulation am Tumor maligne Zellen in der Flüssigkeit gefunden [15-18]. Zeng und Mitarbeiter [19] haben nachgewiesen, dass sich in 24der Patienten mit vollständig resiziertem kolorektalen T3-T4 Karzinomen bereits Karzinomzellen auf der serosalen Kolonseite befanden.

Einen wichtigen Faktor zum Verständnis der Entstehung einer Peritonealkarzinose und der sich daraus über die vergangenen 2-3 Jahrzehnte entwickelten therapeutischen Ansätze, stellt die von Paul H. Sugarbaker entwickelte so genannte „Tumorcell entrapment hypothesis“ dar. Danach wird das Versagen der rein operativen Therapie der Peritonealkarzinose ausgelöst durch Neuimplantation der durch den Chirurgen freigesetzten nur mikroskopisch quantifizierbaren Tumorzellen.

Zusätzlich werden diese Zellen in an Wundgewebe gebildetem Fibrin eingeschlossen. Das fortschreitende Wachstum der Einschlüsse wird durch Wachstumsfaktoren hervorgerufen, die am normalen Wundheilungsprozess beteiligt sind [20].

Die Peritonealkarzinose wurde erstmals 1931 durch Sampson et al. als Metastase eines Ovarialkarzinomes beschrieben [21].

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Als erste therapeutische Ansätze erhielten die Patienten eine systemische Chemotherapie. Die wenigen publizierten Erfolge dieses Therapieweges zeigten keine kurative Tendenz. So lag die mittlere Überlebenszeit einer Peritonealkarzinose durch ein Kolonkarzinom unter palliativer systemischer Chemotherapie mit 5- FU/ Folinsäure bei 7,7 Monaten [22]. Die gleiche Tendenz zeigte eine Studie die anstatt von 5 FU/ Folinsäure Irinotecan einsetzte [23].

Aufgrund der Komplikationen einer Peritonealkarzinose, wie vor allem dem Ileus, wurde auch die konventionelle Chirurgie zur Bildung von Anastomosen und Anlage von Stomata mit vorrangig palliativer Intention eingesetzt.

Durch konventionelle Chirurgie allein können nur die makroskopisch sichtbaren Tumorknoten entfernt werden. Gegen Mikrometastasen, freie Tumorzellen, die für das Auge des Operateurs unsichtbar in der Peritonealflüssigkeit oder im Bauchraum vorkommen, sowie Tumoranteile, die aufgrund ihrer Lokalisation und ihres Ausmaßes für eine Resektion nicht zugänglich sind, kann eine rein operative Therapie nicht erfolgreich sein.

Da in 90 % der Fälle Tumorzellen in Blut und Gewebeflüssigkeit aus dem Operationsgebiet nachgewiesen werden konnten [24], resultierte daraus eine Therapie, die zum einen eine Tumorzellfreisetzung in den Bauchraum minimieren und zum anderen die Reimplantation der Zellen verhindern soll.

Weissberger et al waren 1955 die ersten, die eine intraperitoneale Chemotherapie bei einer Peritonealkarzinose durch ein Endstadium Ovarialkarzinom durchführten [25].

Histologisch betrachtet ist das Peritoneum aus hydrophoben Zellschichten bestehendes Mesothel, das den Bauchraum vom systemischen Kreislauf abgrenzt [26, 27]. Daraus folgt, dass hydrophile Medikamente mit höherer Molekülgröße das Peritoneum erschwert und verlangsamt durchdringen, so dass sie in weit höherer Konzentration bei geringeren systemischen Nebenwirkungen im Bauchraum vorliegen [28, 29]. Damit ist die Peritoneal- Plasma- Schranke der Ansatz einer erfolgreichen Therapie durch hohe intraperitoneal lokale Wirkstoffspiegel. So hat Dedrick 1978 gezeigt, dass sich ein ansteigendes Molekulargewicht eines Medikamentes indirekt proportional zu seiner peritonealen Clearence verhält [30].

Für verschiedenste Chemotherapeutika, die im Rahmen der Therapie der Peritonealkarzinose eingesetzt werden, wurde dieses pharmakokinetische

1. Einleitung Anna Makareinis Phänomen untersucht und in einer Area under the concentration-time curve (AUC) dargestellt [31-35]. Dabei wurde bei steigendem Molekulargewicht auch annähernd eine größere AUC-Ratio für peritoneale gegenüber systemischen Konzentrationen gezeigt (siehe Tabelle 1).

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