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«DISSERTATION Dynamische kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie zur Darstellung antiangiogener Effekte von Vatalanib auf experimentell ...»

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Aus der Klinik und Hochschulambulanz für Radiologie und Nuklearmedizin

der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Dynamische kontrastmittelverstärkte

Magnetresonanztomographie zur Darstellung antiangiogener

Effekte von Vatalanib auf experimentell erzeugte Tumore

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät

Charité – Universitätsmedizin Berlin von Bernhard Vos aus Ravensburg Gutachter: 1. Prof. Dr. med. K.-J. Wolf

2. Priv.-Doz. Dr. med. T. Fischer

3. Prof. Dr. med. M. Essig Datum der Promotion: 18.09.2009 Ich bedanke mich bei Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. Karl-Jürgen Wolf und Herrn Prof. Dr.

med. Matthias Bräutigam (Bayer Schering Pharma AG) für die Vergabe des Themas, für die mir gegebene Freiheit bei der Gestaltung der Arbeit und für die jederzeit gewährte Unterstützung.

Herrn Dr. Hanns-Joachim Weinmann (Bayer Schering Pharma AG) und Herrn Dr.

Joachim Hütter (Bayer Schering Pharma AG) danke ich für die umfangreiche Förderung und Betreuung meiner Arbeit. Ich danke ihnen und allen Mitarbeitern der Abteilung für diagnostische Bildgebung der Bayer Schering Pharma AG für die herzliche Aufnahme in ihren Reihen und die angenehme Arbeitsatmosphäre.

Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Jörg Meding (Bayer Schering Pharma AG). Ich danke ihm für die kompetente und geduldige Betreuung und die jederzeit gewährte umfangreiche Unterstützung bei der Gestaltung dieser Arbeit und für die vielen fruchtbaren, begeisternden, nicht allein wissenschaftlichen Diskussionen und Gespräche.

Matthias Urich (Bayer Schering Pharma AG) danke ich für die weit über das berufliche hinausgehende Unterstützung während dieser Zeit, für die vielen geopferten Wochenenden und Feiertage und die zahllosen Überstunden, ohne die die Durchführung der Versuche nicht möglich gewesen wäre.

Dr. Hans Bauer (Bayer Schering Pharma AG) danke ich für die jederzeit gewährte Unterstützung bei physikalischen und mathematischen Problemen und die vielen spannenden und begeisternden Diskussionen.

Jessica Lohrke und Anne-Kathrin Kirchherr danke ich dafür, dass sie mir während dieser Zeit immer unterstützend zur Seite standen und für die moralische Unterstützung nicht nur während der Arbeitszeit.

Ich danke meiner Familie und meinen Freunden für die Treue und Unterstützung, auch wenn ich sie während dieser Zeit häufig vernachlässigt habe.

Ich möchte diese Arbeit meiner Mutter widmen. Ihr gilt mein ganzer Dank dafür, dass sie mich während meines gesamten Lebens bedingungslos unterstützt hat und immer sehr viel Gedu

–  –  –

1 Einleitung

1.1 Angiogenese

1.2 VEGF

1.3 Antiangiogene Therapie

1.4 Kontrolle antiangiogener Therapie

1.5 Magnetresonanztomographie (MRT) und Kontrastmittel für die MRT............... 6

1.6 Dynamische kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie................. 8

1.7 DCE-MRI zur Therapiekontrolle antiangiogener Therapie

1.8 Zielsetzung

2 Material und Methoden

2.1 Magnetresonanztomographie

2.2 Kontrastmittel

2.2.1 Gadopentetat

2.2.2 Ferucarbotran (SHU 555 C)

2.2.3 Gadofosveset

2.2.4 Gadodenterat

2.2.5 Gadofluorine M

2.3 Narkosen

2.3.1 Xylazin/Ketamin-Initialnarkose

2.3.2 Xylazin/Ketamin-Erhaltungsnarkose

2.3.3 Inhalationsnarkose mit Isofluran

2.4 Versuchstiere

2.4.1 Ratten

2.4.2 Kaninchen

2.5 Bestimmung der Körpertemperatur unter Narkose

–  –  –

2.7 EKG-Ableitung unter Narkose

2.8 Tumormodelle

2.8.1 PC Dunning in der Ratte

2.8.2 Implantation des PC Dunning Tumors

2.8.3 VX2-Tumor im Kaninchen

2.8.4 Implantation des VX2-Tumors

2.9 Therapie mit Vatalanib

2.10 Tumorgrößenkontrolle und Tierauswahl

2.10.1 Ratten

2.10.2 Kaninchen

2.11 DCE-MRI Untersuchungen

2.12 Intravitalmikroskopie

2.12.1 Fluoreszenzfarbstoffe als Kontrastmittelanaloga

2.12.2 Intravitalmikroskopische Untersuchung an Ratten

2.13 Auswertung

2.13.1 DCE-MRI Daten von Ratten

2.13.2 Bestimmung der Tumorgröße von Ratten

2.13.3 DCE-MRI Daten von Kaninchen

2.13.4 Semiquantitative Auswertung der Intravitalmikroskopie

2.13.5 Signifikantstest

3 Ergebnisse

3.1 Voruntersuchungen zur Optimierung der Narkosebedingungen

3.1.1 Einfluss der Narkose auf die Körpertemperatur

3.1.2 Stabilisierung der Körpertemperatur durch Gelpacks

3.1.3 Einfluss der Narkose auf die Herzfrequenz

–  –  –

3.2.2 DCE-MRI Messungen mit Gadopentetat

3.2.3 DCE-MRI Messungen mit Ferucarbotran (SHU 555 C)

3.3 Vergleich der Signalintensitäten im Tumor und im Skelettmuskel über die Zeit (DCE-MRI) mit Kontrastmitteln verschiedener Eigenschaften im Kaninchenmodell

3.3.1 Gadopentetat (niedermolekulares, extrazelluläres KM)





3.3.2 Ferucarbotran (SHU 555 C, USPIO)

3.3.3 Gadofosveset (Albumin-bindendes KM)

3.3.4 Gadodenterat (hochmolekulares, intravaskuläres KM)

3.3.5 Gadofluorine M (Protein-bindendes, amphiphiles KM)

3.3.6 Zusammenfassung

3.4 Intravitalmikroskopische Untersuchungen an Ratten

3.4.1 Kontrastmittelanflutung in Normal- und Tumorgewebe

3.4.2 Kontrastmittelanflutung in der Kontroll- und Therapiegruppe

4 Diskussion

4.1 Perfusionsmessung mit der DCE-MRI

4.2 DCE-MRI zur Kontrolle von antiangiogener Therapie

4.3 Eignung verschiedener Kontrastmittel für die Permeabilitätsbestimmung mit der DCE-MRI

4.4 Ausblick

5 Zusammenfassung

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SPIO Superparamagnetic Iron Oxide USPIO Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VEGF-A Vascular Endothelial Growth Factor A VEGF-B Vascular Endothelial Growth Factor B VEGF-C Vascular Endothelial Growth Factor C VEGF-D Vascular Endothelial Growth Factor D VEGF-E Vascular Endothelial Growth Factor E VEGFR-1 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 VEGFR-2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 VEGFR-3 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3

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Im Lauf des Lebens erkrankt ca. jeder dritte Bundesbürger an einem Tumorleiden, etwa jeder vierte verstirbt daran. Tumorerkrankungen stellen somit nach HerzKreislauferkrankungen mit einer Inzidenz von 424.250/Jahr und einer Mortalität von 209.576/Jahr die zweithäufigste Todesursache dar (Datenbank des Robert-KochInstitutes für 2002). Das „National Cancer Institute“ stellte sogar einen Anstieg der Mortalitätsrate fest, welcher vermutlich auf einer Zunahme der Lebenserwartung der Bevölkerung beruht. Diese Daten fordern neue Konzepte zur Behandlung von Tumorerkrankungen. Ein möglicher Angriffspunkt für neue Therapiekonzepte besteht in dem Wissen um die Tumor assoziierte Gefäßneubildung.

1.1 Angiogenese

Blutgefäße transportieren Sauerstoff, Kohlendioxid, Nährstoffe, andere Moleküle und immunkompetente Zellen in alle Gewebe des Körpers. Das Blutgefäßsystem teilt sich auf in das arterielle und das venöse System. Das arterielle System transportiert sauerstoffreiches Blut zu allen Geweben des Körpers. Das sauerstoffarme Blut aus der Peripherie wird durch das venöse System zurück zum Herzen und zur erneuten Anreicherung mit Sauerstoff in die Lungen transportiert. Beide Systeme verzweigen sich, ausgehend vom Herzen, baumartig in immer feinere Gefäßstrukturen, von den Arterien über die Arteriolen bis hin zu den Kapillaren, um alle Gewebe im Körper per Diffusion und Konvektion ausreichend mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen zu können [Schmidt et al. 2005].

Das Blutgefäßsystem wird luminal von einer einschichtigen Zelllage, dem Endothel, ausgekleidet. Diese Endothelzellen sind untereinander so verbunden, dass sie die Richtung des Gefäßes bestimmen und den Blutfluss aufrechterhalten. Die physiologische Gefäßneubildung während der Embryogenese kann über zwei verschiedene Wege erfolgen. Zum einen durch Vaskulogenese, bei der Endothelzellen aus nicht differenzierten Zellen entstehen. Aus Hämangioblasten können endotheliale Vorläuferzellen, Angioblasten entstehen, die sich dann zu Endothelzellen ausdifferenzieren. Zum anderen durch Angiogenese, bei der es zur Neubildung von Kapillaren aus präexistierenden Blutgefäßen, durch Ausspriessen oder Splitten (intussusception) kommt [Risau 1997]. Im Rahmen der Tumorerkrankung findet eine Einleitung 2 pathologische Gefäßneubildung zumeist in Form von Angiogenese statt. Das Ausmaß der Angiogenese korreliert in der Regel mit Wachstum, lokaler Ausbreitung und Metastasierung von Tumoren. Maligne Tumoren haben im Vergleich zu Normalgewebe einen stark erhöhten Stoffwechselumsatz. Daher benötigen die malignen Zellen ein dichtes Gefäßnetz um in ausreichendem Maße mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt zu werden. Maligne Tumore können nur bis zu einer Größe von 1-3 mm³ ausschließlich durch Diffusion mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden. Für ein weiteres Wachstum des Tumors ist die Neubildung von Gefäßen essentiell. Zu diesem Zweck werden von den Tumorzellen in verstärktem Masse Botenstoffe (z.B. VEGF) produziert, die an Oberflächenrezeptoren der Endothelzellen andocken und diese zur Aussprossung neuer Gefäße stimulieren [Folkman 1995].

1.2 VEGF

Die Angiogenese ist ein fundamentaler physiologischer Prozess im Entwicklungs- und Erwachsenenalter, für die eine komplexe Kaskade von Wachstumsfaktoren und Zelladhäsionsmolekülen notwendig ist. Einer der am besten erforschten Signaltransduktionswege ist der von VEGF-A und seinen Rezeptoren. VEGF wird auch als VEGF-A bezeichnet, um es von den weiteren Mitgliedern der VEGF-Familie zu unterscheiden (PIGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) [Klagsbrun & D´Amore 1996]. Für die unterschiedlichen Mitglieder der VEGF-Familie stehen drei verschiedene Rezeptoren zur Bindung zur Verfügung. Diese werden als VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3 bezeichnet. Alle drei Rezeptortypen haben sieben extrazelluläre immunglobulinähnliche Domänen und eine intrazelluläre Tyrosinkinase. Im Gegensatz zu VEGFR-1 und VEGFR-2, die überwiegend von Endothelzellen des Blutgefäßsystems exprimiert werden, spielt der VEGFR-3 Rezeptor überwiegend eine Rolle in der Lymphangiogenese (Abb. 1) [Veikkola et al. 2000].

Einleitung 3 Abb. 1 Verändert nach Veikkola et al. (2000): Die drei VEGF-Rezeptortypen mit ihren Liganden, der extrazellulären immunglobulinähnlichen Komponente und der intrazellulären Tyrosinkinase Das Ausschalten eines einzigen VEGF-kodierenden Allels bei der Maus genügt, um den Tod des Embryos zu verursachen. Bei älteren Individuen sind vorwiegend Gewebe betroffen, die sich noch in der Entwicklung befinden, wie Knochen oder Ovarien [Ferrara 2002; Ferrara et al. 2003; Yancopoulos et al. 2000]. Ebenso große Bedeutung kommt VEGF-A in der Tumorangiogenese zu. VEGF-A bindet an zwei RezeptorTyrosinkinasen, VEGFR-1 (Flt-1) und VEGFR-2 (KDR, Flk-1). Die Bindung des signalvermittelnden Moleküls führt zu einer Dimerisierung und TransAutophosphorylierung des Rezeptors. Dadurch werden Tyrosinreste von Proteinen von der aktivierten Kinase phosphoryliert. An diese Reste binden in der Folge spezifische Proteine mit SH2-Domäne, welche das Signal an andere Proteinkinasen im Zellinneren weiterleiten [Veikkola et al. 2000].

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