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«Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von: Christin ...»

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Fragen und Antworten zu invasiven

Pneumokokkenerkrankungen bei Kindern und

Jugendlichen

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

Dr. med.

an der medizinischen Fakultät

der Universität Leipzig

eingereicht von:

Christin Schnappauf, geb. am 11.02.1987 in Schkeuditz

angefertigt an der Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche der Universität

Leipzig

Betreuung:

Prof. Dr. med. Wieland Kiess

Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 09.09.2015 Zum Dank an meine geliebten Eltern.

Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung

I. Abkürzungen

1. Einführung

1.1. Pneumokokkenstruktur und Pathogenese der Pneumokokkenerkrankung....... 6

1.2. Pneumokokkenimpfung

1.3. Aktuelle Studien

2. Das Promotionsprojekt

2.1. Fragestellung

2.2. Materialien und Methoden

2.3. Ergebnisse

3. Publikation – Druckversion

4. Publikation – Ausführliches Manuskript

4.1.

Abstract

4.2. Background

4.3. Materials and Methods

4.4. Results

4.5. Discussion and Conclusion

5. Zusammenfassung und Interpretation

6. Literatur

II. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit

III. Lebenslauf

IV. Danksagung

Bibliographische Beschreibung Christin Schnappauf

Titel:

Fragen und Antworten zu invasiven Pneumokokkenerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen Universität Leipzig, Dissertation 47 Seiten, 54 Literaturangaben, 1 Artikel, 4 Abbildungen, 2 Tabellen

Referat:

In den letzten Jahren wurde sich viel mit Pneumokokkeninfektionen beschäftigt, da eine internationale Zunahme der Erkrankung und deren Komplikationen festzustellen war. Verstärkt legte man nicht nur Wert auf die Behandlung, sondern auch auf die Prävention der Infektion. Dazu wurden Impfstoffe, ausgehend von den Vereinigten Staaten, in Europa in die Impfprotokolle aufgenommen. 2006 empfahl die ständige Impfkomission (STIKO) auch in Deutschland die Pneumokokkenimpfung für Kinder unter zwei Jahren. Weltweite Studien befassten sich daraufhin mit dem Einfluss der Impfung auf die Erkrankungszahlen und ihre Folgen. Besonders die Serotypenanalyse trat in den Mittelpunkt des Interesses. Inzidenzen der invasiven Pneumokokkenerkrankungen nehmen ab, doch vermehrt werden auch neue krankheitsverursachende Serotypen gefunden.

Ziel dieser Arbeit war es die lokalen Entwicklungen an der Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche der Universität Leipzig zu analysieren und mit internationalen Entwicklungen zu vergleichen. Hierzu wurden Patientendaten anhand standardisierter Fragebögen aufgearbeitet und deskriptiv analysiert. Dabei zeigte sich zum Teil eine Abweichung von internationalen Daten, da die Patientenzahlen an der Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche der Universität Leipzig scheinbar nicht abgenommen haben. Diese Differenzen wurden auf unzureichende Durchimpfungsraten, mangelnde Aufklärung, aber auch auf das Auftreten von seltenen Defekten und Vorerkrankungen zurückgeführt.

Insgesamt stellt diese Arbeit jedoch die Wichtigkeit der Pneumokokkenimpfung heraus, um die Erkrankung selbst, doch vor allem schwerwiegende Folgeerkrankungen und einen tödlichen Verlauf zu verhindern.

I. Abkürzungen ALPS III Autoimmune lymphoproliferative syndrome type III CbpA Cholin-bindendes Protein A CRP C-reactive protein DIC Disseminated intravascular coagulation ESRD End stage renal disease HUS Hemolytic uremic syndrome IgA Immunglobulin A IL 1 Interleukin 1 IPD Invasive pneumococcal disease IRAK 4 Interleukin 1-receptor associated kinase 4 PAFr Plättchenaktivierungsfaktor PCV Pneumococcal conjugate vaccine PsaA Pneumococcal surface adhesin A SLE Systemic lupus erythematosus SP-HUS Streptococcus pneumoniae - hemolytic uremic syndrome STIKO Ständige Impfkommission (German Standing Vaccination Committee) STPNU Streptococcus pneumoniae Antigen/Urin TLR Toll-like-receptor TNF Tumornekrosefaktor WFS Waterhouse Friderichsen Syndrome

1. Einführung

1.1. Pneumokokkenstruktur und Pathogenese der Pneumokokkenerkrankung Streptococcus pneumoniae ist ein gram-positives Diplokokkenbakterium. Es besiedelt häufig die oberen Atemwege, indem es an die epithelialen Mucosazellen bindet. Der Häufigkeitgipfel liegt im Alter von 3 Jahren, wobei die nasopharyngeale 1,2 Nische vor allem innerhalb des ersten Lebensjahres besiedelt wird. Diese Kolonisation ist meist asymptomatisch, kann aber in einigen Fällen durch Aussaat in die Nebenhöhlen, das Mittelohr oder Aspiration in die Lungen sowie Invasion in die Blutstrombahn in eine Pneumokokkenerkrankung übergehen.

Die Bekämpfung des Pneumokokkenbefalls wird durch humorale als auch durch zelluläre Immunantwort gesteuert (Monozyten/Makrophagen, polymorphnukleäre Leukozyten, Kapselantikörper und Lymphozyten), aber auch nicht-immune Faktoren wie beispielsweise Zilien, Muzine und Surfactant tragen zur Clearance bei. 2-6 Den wichtigsten Virulenzfaktor stellt dabei die Polysaccharidkapsel als Außenschicht des Bakteriums dar, welches die Pneumokokken vor Phagozytose schützt und außerdem die mehr als 90 Serotypen definiert. 2,7,8 Kapselpolysaccharide sind hoch immunogen, sodass Antikörper gegen dieselben vor Infektion schützen. Die darunterliegende Zellwand besteht aus Peptidoglykan und Teichonsäure (C-Substanz), welche als Anker für Zellwand-assoziierte Oberflächenproteine dient. Durch sie wird die Komplementkaskade und die Cytokinproduktion aktiviert sowie der Einstrom von Entzündungsmediatoren gesteuert. Die Adhäsion findet durch Bindung der Pneumokokken an NAcetylglucosamine von nicht entzündlicher Mucosa statt. Dies wird von Pneumokokkenoberflächenproteinen wie PsaA (pneumococcal surface adhesin A) unterstützt. 7,9 Zu einer symptomatischen Kolonisation und damit invasiven Erkrankung kommt es nur, wenn eine lokale Einwanderung von Inflammationsfaktoren wie Interleukin-1 (ILoder Tumornekrosefaktor (TNF) erfolgt. Dadurch wird die Anzahl und Art der Zellrezeptoren verändert. Die Zellwandcholine der Pneumokokken weisen somit eine höhere Affinität gegenüber dem Plättchenaktivierungsfaktor (PAFr) auf, welches die Einwanderung in respiratorische Epithelien und Gefäßendothelien ermöglicht. 5,10 Zusätzlich erhöht ein weiteres Zelloberflächenprotein, das Cholin-bindende Protein A (CbpA), die Migration durch die Mukosabarriere, indem es direkt mit dem Immunglobulin-Rezeptor interagiert. Durch Spaltung des opsonierten Immunglobulin A (IgA) durch die IgA-1 Protease und damit verbundener Veränderung der Oberflächenladung und Annäherung der Zellwandcholine mit dem PAFr, wird außerdem eine erhöhte Adhäsion der Pneumokokken erreicht. 7,11 Neuraminidase ist ein weiteres Enzym der Pneumokokken, welches die Kolonisation beeinflusst. Es spaltet N-Acetylneuraminsäure vom Muzin und vermindert damit die Viskosität des Schleimes. Auch die Spaltung von Glycolipiden, -proteinen und Oligosacchariden und die damit verbundene Exposition von N-AcetylglucosaminRezeptoren auf Epithelzellen führt ebenfalls zu erhöhter Adhäsion der Diplokokken durch Interaktion mit deren Oberflächenproteinen. 7,12 Pneumokokken produzieren des Weiteren ein intrazelluläres membranzerstörendes Toxin namens Pneumolysin. Pneumolysin inhibiert die Neutrophilenchemotaxis und Phagozytose sowie die Lymphozytenproliferation und Immunglobulinsynthese, was 13–15 somit einen weiteren wichtigen Virulenzfaktor darstellt.





1.2. Pneumokokkenimpfung

Pneumokokken sind weltweit eine der führenden Ursachen von Pneumonie, Meningitis und Sepsis bei Kindern. Nicht selten führen diese invasiven Erkrankungen zu Folgeerkrankungen oder sogar zum Tod des Patienten. 2,7,16 Kinder in den ersten beiden Lebensjahren sind nicht in der Lage eine ausreichende Immunität aufzubauen, da die Immunreaktion von der B-Zell-Reife abhängig ist.

Aus diesem Grund ist diese Altersgruppe, neben den älteren Patienten ( 65 Jahre) und Immunsupprimierten, besonders gefährdet an einer invasiven 16,17 Pneumokokkenerkrankung zu erkranken. Weitere Risikofaktoren für invasive Pneumokokkenerkrankungen stellen Rauchen, Unterernährung und chronische Krankheiten dar. Während der Wintermonate und für Kinder in Kindertagesstätten ist das Risiko zu erkranken ebenfalls erhöht. 2,18,19 S. pneumoniae steht als Krankheitserreger und Ursache für invasive Krankheitsverläufe mit letalem Outcome seit dem frühen 20. Jahrhundert im Fokus der Impfstoffforschung und -entwicklung. Man vermutete vorerst mit abgetöteten Pneumokokken impfen zu können. Dies war jedoch aus einer Unwissenheit über die eigentliche Antigenstruktur und –variation geboren. Bereits in den 1920er bis 40er Jahren wurde dann die Polysaccharidkapsel als einer der Hauptvirulenzfaktoren entdeckt. Kaspelpolysaccharid-Antikörper wurden als Therapie eingesetzt und gereinigte Kapselpolysaccharide fanden Anwendung als aktive Immunisierung.

20,21 1977 stand ein Impfstoff mit 14 der häufigsten Serotypen zu Verfügung Seit den 1980er Jahren war ein 23-valenter Impfstoff (PPV 23) erhältlich, welcher zum damaligen Zeitpunkt ca. 60 bis 80% Abdeckung gewährleistete. Dieser Impfstoff war jedoch nur für Erwachsene und Kinder über zwei Jahre zugelassen, da vor diesem Alter reine Polysaccharidimpfstoffe aufgrund der T-Zell-unabhängigen, kurzfristig BZell-vermittelten IgM-Antwort nur unzureichend wirken können.2,19,22,23 Dieses Hindernis kann durch chemische Verbindung der Polysaccharide mit Peptidmolekülen umgangen und somit eine T-Zell-induzierte Immunantwort hervorgerufen werden. So wurde 2001 von der europäischen Union ein weiterer Impfstoff zugelassen, welcher auch bei Kindern unter zwei Jahren anwendbar ist.

Der im Jahr 2000 in den USA entwickelte Pneumokokkenkonjugatimpfstoff 7 (PCV 7, Prevenar®) deckt sieben der wichtigsten invasiven Serotypen im Kindesalter ab (4, 2,19,22-24 6B, 9V, 14, 18C, 19F, und 23F). In Deutschland wurde PCV 7 von der ständigen Impfkommission (STIKO) ab 2006 empfohlen und damit in den Impfkalender aufgenommen. Dabei soll die Grundimmunisierung in bis zu vier Teilimpfungen im Alter von zwei, drei, vier und 11-14 Lebensmonaten stattfinden.

25,26 Drei Jahre später im April 2009 kam ein neuer Impfstoff auf den Markt. PCV 10 (Synflorix®) enthielt im Vergleich zu Prevenar® drei zusätzliche Serotypen (1, 5, 7F).

Bereits am Ende desselben Jahres wurde ein wiederum erweiterter Impfstoff (PCV13, Prevenar13®) in Deutschland eingesetzt, welcher zu den bereits vorhandenen Serotypen noch die Serotypen 3, 6A und 19A abdecken soll. 27

1.3. Aktuelle Studien

Aktuelle Studien zeigen, dass die Inzidenz der invasiven Pneumokokkenerkrankungen europa- und weltweit seit Einführung der Impfung 16,19,27-29 abgenommen hat. Dies nicht nur unter den geimpften Kindern, sondern 30,31 aufgrund der Herdimmunität auch unter nicht-geimpften Kindern. Der regionale Durchschnitt für invasive Pneumokokkenerkrankungen in Europa vor Einführung der Impfung betrug 42 Fälle/100.000. In Dänemark ist die Inzidenz invasiver Pneumokokkenerkrankungen beispielsweise von 19,5 auf 17,7/100.000 gefallen. Der größte Unterschied war dabei in der Altersgruppe der 0 bis 2 Jährigen zu verzeichnen, in welcher sich die Inzidenz nahezu halbiert hat. Andererseits ist jedoch zu bemerken, dass es neben dieser Abnahme, auch zu einer Zunahme an Erkrankungsfällen kam, die durch im Impfstoff nicht enthaltene Serotypen verursacht wurde. Ähnlich verhielt es sich auch in den Niederlanden. Hier wurde eine Abnahme von 26,4 auf 10,3/100.000 festgestellt, doch gab es auch einen Zuwachs an Erkrankungsfällen durch nicht-PCV-Serotypen. Gleicherweise konnte in Frankreich und Teilen Spaniens zwar eine signifikante Abnahme von PCV 7 Serotypen identifiziert werden, doch ebenso ein Zuwachs an nicht in den Impfstoffen enthaltenen Serotypen. 16 In Deutschland wurde eine Verminderung der Meningitisfälle von 1,5 zu 0,9/100.000 erreicht, wobei dies wiederum vor allem von der Altersgruppe der 0 bis 2 Jährigen beeinflusst wurde, in der es zu einer nahezu fünfzigprozentigen Abnahme kam. Die anderen invasiven Pneumokokkenerkrankungen konnten von 12,7 zu 9,4/100.000 reduziert werden. Der Durchschnitt der PCV 7 Serotypen in den Jahren 1997 bis 2001 betrug in Deutschland ungefähr 66%. 2010 wurden nur noch ca. 10% aller invasiven Pneumokokkenerkrankungen durch PCV 7 Serotypen verursacht.



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