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«Durch interne Emitter verursachte strahleninduzierte Nephropathie: Dosis-Effektbeziehungen, Prophylaxe und Therapie im präklinischen Modell der ...»

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Aus dem Medizinischen Zentrum für Radiologie der Philipps-Universität Marburg

Geschäftsführender Direktor: Univ.-Prof. Dr. K.J. Klose

Klinik für Nuklearmedizin der Philipps-Universität Marburg

Direktor: Univ.-Prof. Dr. T. M. Behr

Durch interne Emitter verursachte strahleninduzierte Nephropathie:

Dosis-Effektbeziehungen, Prophylaxe und Therapie im

präklinischen Modell der Radiopeptidtherapie

neuroendokriner Tumoren

INAUGURAL – DISSERTATION

zur Erlangung des Doktorgrades der gesamten Medizin dem Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg vorgelegt von Gerald Kluge aus Göttingen MARBURG 2002 Angenommen vom Fachbereich Humanmedizin der

Philipps-Universität Marburg am:

gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs Dekan: Univ.-Prof. Dr. R. Arnold Referent: Univ.-Prof. Dr. T. M. Behr

Korreferent:

NEVERTHELESS, IN OUR PRESENT LIMITED STATE

OF KNOWLEDGE, IT SEEMS WISE TO BE

EXCEEDINGLY CAUTIOUS WITH CASES OF

NEPHRITIS...

STILL, AS I SAID EARLIER, ONE SHOULD HAVE IN

MIND NOT ONLY THE DETERMINATION AND

RESTRICTION OF THE DANGERS, BUT ALSO THE

DISCOVERY OF NEW CHANNELS OF USEFULNESS.

EDSALL 1906 Meinen Eltern

INHALTSVERZEICHNIS

INHALTSVERZEICHNIS

I EINLEITUNG

I.1 Metabolische Endoradiotherapie

I.2 Bedeutung von Peptidrezeptoren für die Endoradiotherapie...... 2 I.3 Bedeutung der Gastrinrezeptoren für die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie

I.3.1 Gastrin und Cholecystokinin

I.3.2 Gastrin als Wachstumsfaktor bei malignen Erkrankungen................ 6 I.3.3 Metabolische Endoradiotherapie mit Gastrin-Analoga

I.4 Therapeutisch unerwünschte Wirkungen der MinigastrinEndoradiotherapie

I.5 Die Strahlennephropathie

I.6 Klassifizierung der Strahlennephropathie

I.6.1 Nephroendotheliose

I.6.2 Sklerosierende Nephrose

I.6.2.1 Pathogenese

I.6.3 Nephroglomerulose

I.6.4 Nekrotisierende Vaskulitis

I.7 Therapie und Prognose der Strahlennephropathie

I.7.1 Erster therapeutischer Ansatz:

- Verwendung verschiedener Strahlungsarten

I.7.2 Zweiter therapeutischer Ansatz:

- Antioxidantien

I.7.2.1 Amifostin

I.7.2.2 Aktivierung und Wirkungsmechanismus von Amifostin

I.7.2.3 Radioprotektion der Nieren durch Amifostin

I.7.2.4 Vitamine als Radikalfänger

I.7.2.5 Selenit

I.7.3 Dritter therapeutischer Ansatz:

- Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems............ 23 I.7.3.1 Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

I.7.3.2 ACE-Hemmer

I.7.3.3 Das RAAS bei strahleninduzierter Nephropathie

I.8 Aufgabenstellung

INHALTSVERZEICHNIS

II MATERIAL UND METHODEN

II.1 Nuklearmedizinischer Teil

DTPA-D-Glu1-Minigastrin

II.1.1 29 II.1.2 Tiermodell

II.1.3 Peptidinjektion

II.1.4 Gruppenaufteilung

II.1.5 Verwendung verschiedener Emitter

II.1.6 Entwicklung der Strahlennephropathie unter dem Einfluss von Antioxidantien

II.1.6.1 Amifostin

II.1.6.2 Vitamine

II.1.6.3 Selenit

II.1.7 Therapeutische Beeinflussung des RAAS

II.1.8 Antihypertensiva

II.1.9 Untersuchung der Blut Harnstoff/Stickstoff Konzentrationen und Messung des Gewichtes

II.1.10 Blutbilder

II.2 Pathologischer Teil

II.2.1 Untersuchungsmaterial

II.2.2 Fixierung und Entwässerung

II.2.3 Einbettung

II.2.4 Anfertigung der Schnitte

II.2.5 Hämatoxylin-Eosin-Färbung

II.2.5.1 Entparaffinierung

II.2.5.2 Hämatoxylin-Eosin-Färbung

II.2.5.3 Entwässerung

II.2.6 Auswertung

II.3 Statistische Auswertung

II.3.1 Toleranzbereiche

II.3.2 Signifikanz der Überlebenszeiten

II.3.3 Graphische Darstellung

III ERGEBNISSE

III.1 Allgemeine Beobachtungen

III.1.1 Gewicht

III.1.2 Blutbildveränderungen

III.1.3 Kreatinin- und Harnstoffwerte

III.1.4 Normale Nierenfunktion und Histologie

INHALTSVERZEICHNIS

III.2 Erster therapeutischer Ansatz:

- Vergleichende Untersuchungsergebnisse von verschiedenen Strahlern und ihrer nephrotoxischen Wirkung …

III.2.1 Strahlendosimetrie

Nephrotoxische Wirkungen von 90Y-DTPA-D-Glu1-Minigastrin..........

III.2.2 45 III.2.2.1 Makroskopie und Histologie

Nephrotoxische Wirkungen von 111In-DTPA-D-Glu1-Minigastrin........

III.2.3 47 Nephrotoxische Wirkungen von 213Bi-DTPA-D-Glu1-Minigastrin........

III.2.4 50

III.3 Zweiter therapeutischer Ansatz:

- Antioxidantien

III.3.1 Amifostin

III.3.1.1 Makroskopie und Histologie

III.3.2 Selenit

III.3.2.1 Makroskopie und Histologie





III.3.3 Vitamin C

III.3.4 Vitamin A und E

III.3.4.1 Makroskopie und Histologie

III.4 Dritter therapeutischer Ansatz:

- Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.... 58 III.4.1 ACE-Hemmer

III.4.1.1 Histologische Untersuchungen

III.4.2 AT1-Rezeptor-Antagonisten

III.4.2.1 Losartan

III.4.2.2 Candesartan

III.4.3 Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten

III.4.4 Antihypertensiva

III.4.4.1 Histologie

III.5 Zusammenfassung der Ergebnisse

IV DISKUSSION

IV.1 Parallelen und Unterschiede zwischen interner und externer Strahlennephropathie

IV.2 Auswirkungen verschiedener Strahlungsarten auf die strahleninduzierte Nephropathie

IV.3 Verminderung der Nephrotoxizität durch Antioxidantien............ 74 IV.3.1 Amifostin

IV.3.2 Selenit

IV.3.3 Vitamine A und E

IV.3.4 Vitamin C

IV.4 Reduktion des progressiven Verlaufs der Strahlennephropathie durch Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System..... 81 IV.4.1 ACE-Hemmer

INHALTSVERZEICHNIS

IV.4.2 AT1-Rezeptor-Antagonisten

IV.4.3 Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten

IV.5 Antihypertensiva

IV.5.1 Verapamil

IV.5.2 Propranolol

V ZUSAMMENFASSUNG

VI LITERATURVERZEICHNIS

I. EINLEITUNG

I EINLEITUNG

I.1 Metabolische Endoradiotherapie Die metabolische Endoradiotherapie ist ein nuklearmedizinischer Ansatz in der Tumortherapie. Durch sie wird versucht, ionisierende Strahlung möglichst direkt in die Tumorzelle, bzw. in ihrer unmittelbaren Nähe zu platzieren. Im Idealfall werden durch die ionisierende Strahlung die maligne entarteten Zellen direkt zerstört.

Dieses Therapiekonzept wird in der Klinik schon seit vielen Jahren zur postoperativen Behandlung benutzt. So wird zum Beispiel beim papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinom radioaktives Jod (131I, Radiojod) verwendet, um eventuell verbliebene Schilddrüsenzellverbände oder Metastasen zu eliminieren. Die Tumorzellen nehmen dabei das Radiojod auf und werden durch die emittierte βStrahlung zerstört. Das Spektrum der behandelbaren Tumoren beschränkt sich aber ausschließlich auf die jodspeichernden Schilddrüsentumore, da nur sie in der Lage sind, das Radiojod aufzunehmen.

In neuerer Zeit entsteht neben der Radiojodtherapie eine weitere Form der metabolischen Endoradiotherapie, die auf der Applikation von radioaktiv markierten Peptiden beruht. Gegenüber Chemotherapie und klassischer Strahlentherapie bietet diese Art der Tumortherapie den Vorteil, dass gesundes Gewebe weit weniger belastet wird. Trotz des sehr vielversprechenden Konzeptes stellt die metabolische Endoradiotherapie bis jetzt noch keine Alternative für den klinischen Einsatz dar.

Zu Beginn der Radionuklidtherapie wurden Antikörper als Trägermoleküle für radioaktive Emitter verwendet und mit ihnen zunächst gastrointestinale Karzinome szintigraphisch dargestellt (GOLDENBERG et al. 1978). Diese kompletten Antikörper führten jedoch zu immunologischen Nebenwirkungen. Aufgrund ihres hohen Molekulargewichtes besitzen die Antikörper eine langsame Diffusionskapazität. Der hohe interstitielle Druck, sowie die verminderte vaskuläre Permeabilität verhindern zusätzlich eine Aktivitätsanreicherung im Tumorgewebe. In den folgenden Jahren wurden Radionuklide an kleinere Proteine und Peptide gekoppelt. Die entwickelten Antikörperfragmente (F(ab’)2, Fab’, scFv) hatten entscheidende Vorteile gegenüber den hochmolekularen Immunglobulinen. Durch sie konnte eine schnellere BlutClearance und damit ein besseres Tumor/nicht-Tumor-Verhältnis erreicht werden.

Eine Eigenschaft die nicht nur auf Antikörperfragmente sondern auch auf Peptide

I. EINLEITUNG

zutrifft. Generell führen Eiweißverbindungen mit einem geringerem Molekulargewicht zu einem besseren Tumor/nicht-Tumor-Verhältnis (BEHR et al.1998a).

In der Mitte der 80er Jahre wurde nachgewiesen, dass verschiedene Tumore auch Peptidrezeptoren (über-)exprimieren (REUBI und LANDOLT 1984). Man versuchte daraufhin, die entsprechenden Peptide mit Radionukliden zu markieren. Der entscheidende Vorteil der Peptide gegenüber den Antikörperfragmenten besteht einerseits in ihrer Größe. Sie bestehen selten aus mehr als 30 bis 40 Aminosäuren und weisen daher auch ein weitaus geringeres Molekulargewicht auf. Andererseits binden die Peptide sehr spezifisch an ihren Rezeptor und weisen eine hohe Bindungsaffinität auf. Einige Peptide werden mit ihrem Rezeptor internalisiert. Durch diesen Prozess gelangt auch der radioaktive Emitter direkt in die Tumorzelle. Die Verbindungen aus Peptiden und radioaktivem Strahler werden in den Lysosomen häufig nur unvollständig abgebaut und reichern sich so in den Tumorzellen an.

Somatostatin war das erste Peptid, das klinische Bedeutung erlangte (KRENNING et In-DTPA-D-Phe1-Octreotid zur Diagnostik von Tumoren, die al. 1989). Es ist als Somatostatin Rezeptoren (über-)exprimieren, zugelassen. Die Anreicherung des Radionuklid-Peptid-Komplexes ist auch in Geweben zu beobachten, die dieselben Rezeptoren exprimieren. Abhängig vom Ausscheidungsmechanismus kann es außerdem zu einer Anreicherung der Peptide in Leber und Nieren kommen.

I.2 Bedeutung von Peptidrezeptoren für die Endoradiotherapie

Mit der Entdeckung der Peptidrezeptoren wurde eine weitere Grundlage zur Diagnostik und Behandlung maligner Tumoren geschaffen (FISCHMAN et al. 1993, LAMBERTS et al. 1991, REUBI 1995). Es gelang hiermit, Tumore sicherer zu lokalisieren und gezielter deren Metastasen nachweisen zu können. Erst kürzlich wurde von Erfolgen in der Behandlung von malignen Tumoren mit radioaktiv markierten Peptiden berichtet (DE JONG et al. 1997, OTTE et al.1999).

Neben Somatostatin (KRENNING et al. 1989, JONG et al. 1997) gibt es weitere DE Peptide, die für diagnostische und therapeutische Zwecke in der Nuklearmedizin Verwendung finden. Besonders erwähnenswert ist das Gastrin, dessen Rezeptoren ebenso auf der Oberfläche von Tumorzellen (s.u.) gefunden wurden. Des weiteren wurden Rezeptoren des vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP) bei intestinalen

I. EINLEITUNG

Adenokarzinomen (VIRGOLINI et al. 1994) und Mammakarzinomen (ZIA et al. 1996) entdeckt. Die Rezeptoren für die Substanz P konnte im Thymus lokalisiert werden (VAN HAGEN et al. 1996) und weitere Rezeptoren für GRP- Analoga (gastrin releasing peptide) wurden in Zellen des kleinzelligen Bronchialkarzinoms und anderer Tumore nachgewiesen (SAFAVY et al. 1997).



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